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AI医疗专题电话会系列九—AI制药专家解读20250215
一、AI制药的发展与应用概况
·发展历程:2014年以来全球生物医药研发热潮兴起,随着AlphaGo等工具出现,AI逐渐成为生物医药不可或缺的工具。5年前还会受芯片相关问题影响担心算力,后来算法方面也有开源工具陆续出现,在中国算力和算法问题仿佛已慢慢得到解决。
·制药流程中的应用:制药通用过程包括靶点发现、药物发现、药物优化、工艺优化和临床试验。药可分为小分子化学药和大分子的蛋白、RNA、基因治疗、细胞治疗等不同形式的药物。在靶点发现、药物发现、药物优化和工艺优化等方面都有很多应用,临床方面近年来也有公司在病人筛选和临床数据解读方面开展AI工作,但目前AI在制药中多处于辅助阶段,还没有端到端的成功案例。
·对开发效率的影响:无论是小分子还是大分子药物,空间都很大,难以直接用AI设计出可直接推进生产和临床的药物。目前AI在药物的发现、优化等环节有应用,如在小分子的药理药化预测、工艺合成,大分子的性质优化、细胞培养、纯化策略选择等方面,但目前还未明显看到AI大幅缩短传统制药的时间。
二、AI制药中的关键要素
·算法的发展:早年算法研究面广,2015年开始基于语言模型如LSTM开展工作,2017 - 2018年很多人在小分子和大分子设计上引用全搜门模型,在药物发现或优化方面大家的研究方向越来越一致。
·算力的情况:在AI制药上算力不是非常大的瓶颈。
·数据的问题:数据是AI制药最大的问题,有标签的数据太少。生物医药行业数据质量和多样性存在挑战,期刊实验结论可重复率低,每批数据产生受多种因素影响,如受试对象情况、检测测定方法以及生物指标本身的波动变化等。完整的数据集对训练大模型很关键,像在一些研究较多靶点(如PT one、her two)的大分子AI应用上,因有较多数据支持更易开发相关药物,而对于较新的靶点则存在挑战。
三、AI在不同类型药物研发中的情况
·老药新用与first in class药物:AI在老药新用方面相对容易一些,而first in class药物更具挑战性和期待性,如通过引入生物机理中的复杂因素突破当代药物局限。目前做first in class药物的工作较少,贝克尔实验室及其在美国成立的Zara公司是较有代表性的,采用全充的贝斯模型靠decision model生成药物,有做first in class药物的可能。
·不同类型药物的AI应用逻辑:一种逻辑是利用与已知分子(如PT one)起作用的分子做训练,获得药物空间,从中挑选新分子;另一种是预测靶点结构,再用生物学或免疫学方式确定影响蛋白质的最佳面或机制以获得药性,进而反推药物。小分子药物可通过高通量筛选得到更确定性答案,而大分子药物在这方面功能还不突出。
·小分子与大分子药物的差异:小分子原子少、结构相对刚性,整体计算容易,在AI应用上走在前面且比较顺利;大分子是蛋白序列,原子多且结构柔性,在溶液中构象动态,难以同时准确预测,在AI应用上目前产出结果不如小分子多,但通过传统方法获取阳性数据再训练模型也可找到不错的药物。
四、药物开发中的数据源与数据问题
·数据源:药企在药物开发时,大部分数据从公开数据集获取,如基因组数据可从SEBI获取,在美国还可从一些询问金融的数据获取(在中国可能有其他获取方式),另外还有自己的pop数据。
·数据质量与核心性:公开数据存在质量问题,受实验室操作、实验环境等影响,且组学数据中一些对疾病或信息传导起决定性影响的数据量小、表达量少难以测出,这使得找到新靶点或利用数据存在困难。虽然公开数据存在问题,但核心数据的设计和模型搭建也很重要,同时还要考虑如何从有相同噪声的样本中提取信息、提高信噪比。
·不同类型数据的价值:像手环或手表等健康行业的数据在药企药物开发中似乎不太有用,目前更多讨论的是偏临床前的小分子筛选和大分子设计相关的数据。
五、AI在药物研发后续工作中的辅助作用
·靶点验证和患者选择:很多药与人群基因型、种族、性别、年龄等因素有关,AI可用于患者筛选,例如根据药物针对的基因型确定人群选择,这是近年来讨论较多的内容。
·临床试验设计:AI可用于临床设计,通过入库培训,合理设计药物剂量和临床试验方法,以提高药物研发成功的可能性。
六、AI制药的终端应用与代表性公司
·靶点发现:美国的阿腾瓦斯公司在靶点筛选以及小分子药物设计和优化方面有相关工作。
·药物发现:Baby贝壳公司和修丁格公司在药物发现方面有潜力做first in class药物,其他很多公司主要做药物优化,先获取分子再进行优化。国内的心泰公司在早期做admet比较出名,与赛特长期合作,在小分子方面做得较好;贝卡特在大分子的CDR区优化或基于结构序列结构优化方面做得不错;捐的瑞发l圈内公司做迪诺的大分子生成;分子之星在大分子基于序列改造方面有成功经验,可提高成药性或白磷分解体性能。
·生产方面:美国有公司可通过细胞照片判断细胞是否适合生产和高产,国内大湾生物可通过细胞数据或影像做细胞培养优化;工艺方面西门子在细胞工艺方面做得较好,恩比利亚等公司提供底层服务工具。
·国内代表性公司:金泰是将AI上市的公司,在飞就被选方面比较出名;心泰、C因c口man粉等公司在靶点筛选、小分子优化、大分子优化等方面有工作;百图四五年前开始做免疫知识图谱,旨在从靶点发现到药物发现方面做功课,但目前还没有非常成功的案例,之前提出做干湿闭环来设计药物,但尚无更新消息。
七、AI制药企业面临的挑战
·技术挑战:包括蛋白结构预测目前多为静态,动态结构难预测准,分子对接更难;有标签数据少,特定靶点的AI模型泛化能力不好,做新药较难。不过在优化药物、提供更大药物空间方面,AI目前比较靠谱,可解决一些现实问题。
·商业模式挑战:如果AI制药企业自己做药,面临成本高的困境,即便有管线,可能因资金问题做完案例申报就卖掉让其他公司做临床试验,而且AI做药并不能提高临床成功率。如果提供服务(如CRO),赚取的钱有限,与传统CAD优化差别不大;如果想按AI服务收取类似马尔斯动、预收这种费用则难度很大,因为类似拿着客户项目赌博,只有在非常特别的药物和靶点,在传统方法不成药而AI有突破时才可能实现。
八、新技术对AI制药的影响
·大模型和disc在药物发现方面的影响:目前在大分子或小分子药物发现上,大模型和disc直接帮助不大,虽然17 - 18年就有公司(如辉瑞)用类似架构做相关工作,但不会直接用GBT或Dp quer,而是用类似模型架构结合特定数据(如化合物的iPad数据、大分子的os数据)。
·对需求和订单增长的影响:对于AI制药企业(偏c超模式),如果收取费用不多,客户愿意尝试AI。但如果是纯AI提供服务,类似共同研发药物由甲方承担风险的模式难度很大。药物整体成功率低,从先导化合物开始到最终上市比例很低,投入大,在这种情况下收取高额费用(如1,000万美元的马尔松和5%的弱油气)很难谈成。
·在靶点发现和工艺优化方面的帮助:像GPT和DC这种模型主要是通用文本工作,在靶点发现上,可用于读文献、总结数据找提示、建立知识库或知识图谱方面有帮助,但不是最关键的。关键还是自身训练的大模型以及筛选模式和选取高质量数据的方式,像抗体语言模型或化合物语言模型等在AI制药上应用性更强。
·对高通量筛选痛点的解决:AI可解决高通量筛选的优化问题,如已知一些结合分子,可生成空间,查看生成的化合物或大分子是否有相同性质并与靶点结合,在大小分子虚拟筛选方面应用较多。AI可提供更大的筛选空间,相比传统方法(如结构生物学家设计),AI挑选的分子可能有更好的结合情况,但目前AI还不能取代人设计出一个可直接生产使用的药物,不过在药物优化环节可大幅缩短成本、提供新思路,如AI生成的序列中有一定比例有结合力且部分比传统结果更好,可减少需要筛选的分子数量。
Q&A
Q1: AI在现在的制药过程中如何进行应用以及如何提高开发的效率?
A1: 在制药流程中,从靶点发现、药物发现、药物优化、工艺优化到临床试验等各个环节,AI都有诸多应用。药物按个体可大致分为小分子化学药、大分子(如蛋白、RNA、基因治疗、细胞治疗类药物)等不同形式。在靶点发现、药物发现、优化以及工艺优化等方面,不管是实验室工作还是业界工作,AI都参与其中。例如在药物发现或优化方面,在diss re方面,像aik包括在蛋白结构的预测上,以及蛋白跟小分子或大蛋白分子的对接上,还有大分子性质的优化(如增加结合力、稳定性、热稳定性,或在高浓度制剂下蛋白性质的稳定性等方面),小分子的药理药化预测、工艺方面的合成,大分子的细胞培养辅助、提高产量、下游纯化策略选择等方面都有AI的应用。在临床方面,近年来也有公司利用AI进行病人筛选或临床数据解读工作。
目前AI在制药过程中更多处于辅助阶段,无论是小分子还是大分子药物研发,很难直接通过AI从无到有设计出可以直接推进生产和临床的药物,至少目前还没有端到端的成功案例。虽然AI在制药的各个环节都有应用,但就目前来看,传统制药时间和AI制药时间差异并不是非常大,还没有非常明显地看到AI大幅提高制药开发效率。
Q2: 当下大家在说AI的时候离不开算法、算力和数据这三个重要元素,您如何看待这三个元素在AI制药过程中起到的关键性作用?
A2: 在算法方面,早年算法研究面较广,从15年开始基于语言模型(如LSTM)开展一些工作,到17 - 18年很多人在小分子和大分子设计上引用全搜门模型,在药物发现或优化方面大家的研究方向逐渐趋于一致。
算力在AI制药上不是非常大的瓶颈。
而数据是AI制药的最大痛点。有标签的数据太少,完整的数据集对于训练大模型非常关键,数据的缺失影响着AI制药效率的提升,甚至影响端到端的药物研发。
Q3: 如何确保数据的质量和多样性来支持有效的大模型训练?在现实应用中是否需要干湿闭环与真实世界结合验证?
A3: 在生物医药行业,数据质量一直是个大问题。生物医药期刊里实验结论的可重复性只有约20%,医药行业的数据产生受多种因素影响,如受试对象(细胞、动物或人)的当下情况、检测测定方法,以及生物指标本身的波动变化等,这些都使得数据的准确性面临挑战。
对于数据量较大的靶点(如PT one、her two等),在大分子的AI应用上更有机会开发相关药物,因为有较多的真实数据支持。但对于较新的靶点则存在挑战。
在现实应用中,干湿闭环与真实世界结合验证是有必要的。例如在做first in class药物时,虽然目前这类工作较少,但像贝克尔实验室(美国的Zara公司)采用全充的贝斯模型,靠decision model生成大分子或小分子药,这其中就涉及到对生物机理相关复杂因素的引入,以突破当代药物局限,这一过程可能需要干湿闭环与真实世界结合验证来确保数据的有效性和模型的可靠性。
Q4: AI在大分子领域的功能是否不特别突出?大分子涉及生物学相关机理,对于我们而言训练模型是有必要的,只是产出结果目前不像小分子那么多,这样理解是否正确?
A4: 这种理解有一定的合理性。小分子原子少、结构相对简单,整体计算容易很多,可视为刚性结构,在保持动态和刚性结构的情况下,其结合或其他机制相对容易预测,所以在AI的应用上走得比较靠前且顺利。
大分子是蛋白序列,原子多且蛋白本身是柔性的,在溶液中的构象是动态的,难以同时准确预测,例如蛋白 - 蛋白结合时,其结合位置(如抗体的CDR区)构象变化大,结晶结构与结合时结构可能差异很大,仅做静态结构模拟远远不够,所以在AI应用上相对小分子没那么突出。
不过,大分子涉及生物学相关机理,不断进行模型训练是有必要的。虽然目前产出结果不像小分子那么多,但可以先通过传统方法(如6个月左右获取一批阳性的蛋白序列与肽结合)得到阳性数据,再用这些数据训练模型,进而在空间中寻找,也能够得到不错的大分子药物。
Q5: 贝壳这边包括他自己实验室在做全新的蛋白结构设计,如果做出来大概率是非天然的蛋白质,包括抗体这些合成上面是否会有一些问题?您的意思是不是如果未来成药性可以的话,这种方式可以进行一定规模的量产?
A5: 以抗体为例,如果数据来自os数据库(人的bclc惯性获取,约21条抗体的数据库),若能对数据进行调优、清洗脏数据后用于构建配券model,生成的序列在训练数据规则内,其nature Kniss jue nature's是AI做蛋白设计中大家不断讨论的点。目前认为,以人的数据生成培训model并从中获取数据,大概率会比较靠近人。
如果未来成药性可以,这种方式是有可能进行一定规模量产的。例如通过传统方法(如用海为多或BC困性或者加上飞机d获取阳性数据),叠加天然抗体数据库的数据产生新抗体,从中挑选出有结合力的抗体,在成药性上问题不大,与其他筛选方式相比,其成药性更接近还比多筛选出来的,具有较高的天然性。
Q6: 现在大分子设计方面,未来阿佛斯瑞如果能对动态的蛋白 - 蛋白结构网络进行较好预测,这两块是否会有相互竞争或者冲突?您是否关注阿尔法佛的三,到目前为止其蛋白 - 蛋白交互作用做得不是非常好?
A6: 如果在大分子设计方面,阿佛斯瑞能对动态的蛋白 - 蛋白结构网络进行较好预测,这将是一个非常大的突破。像德比贝克这种地区选model在生成抗体等方面,最大的问题就是蛋白是油性的且结合位置(如抗体的CDR区)构象变化大,仅做静态结构模拟对于大分子制药或设计远远不够。
目前阿尔法佛的三在蛋白 - 蛋白交互作用方面做得不是很好。不同公司(如Zara等)可能存在技术差异性,难以确定哪个方向会先取得成功,但像休丁格尔等在对接方面做得好的话,将是很大的突破。
Q7: 药企进行药物开发时,相关的数据源或者基因组数据需要从哪里获得?公开数据是否不如私密数据(如医院里的数据)重要?在药物开发过程中,您是否认为核心数据重要,但自己进行设计和模型搭建更重要?对于存在相同噪声的样本,如何做信息提取并增加信噪比?
A7: 药企进行药物开发时,相关的数据源或基因组数据大部分从公开数据集获取,如SEBI上有很多数据,在美国还可获取一些询问金融的数据,在中国也有类似数据获取途径,另外还有自己的pop数据。
公开数据存在质量问题,一方面受实验室操作、实验环境影响,另一方面组学数据中对疾病或人信息传导路径有决定性影响的部分变化量小、表达量少,难以被测出来,更多是技术和生物学的限制,所以需要进行数据清洗。公开数据和私密数据(如医院里的数据)不能简单比较重要性。
在药物开发过程中,核心数据重要,但自己进行设计和模型搭建也很重要。对于存在相同噪声的样本,很多人都在努力探索如何进行信息提取和增加信噪比,这也是目前的一个研究方向。像健康行业的手环或手表数据在药企中不是非常有用,之前提到的更多是偏临床前的小分子筛选和大分子设计相关的数据。
Q8: AI如何在后续工作当中辅助靶点验证、患者选择以及临床实验设计并做到优化?
A8: 在靶点验证、患者选择和临床试验设计方面,AI都能起到辅助优化作用。
在患者选择方面,很多药物与人群基因型、种族、性别、年龄等因素有关,不同的药对应不同的疾病特征(如特定蛋白的表达等),近年来有很多AI用于患者筛选的研究。
在临床试验设计方面,通过一些培训,可以更好地、更合理地设计药物剂量以及每一期临床试验的方法,以提高药物研发的成功率。
Q9: 在整个AI医疗领域,其终端应用在哪些方面比较有前景?能否分析一下有哪些细分领域的代表性公司,最好再看看国内有没有做得比较好且有核心壁垒的公司?
A9: 在整个AI医疗领域,终端应用在多个方面有前景。
在靶点发现方面,美国的阿腾瓦斯公司在靶点筛选以及小分子药物设计和优化上有相关工作。
在药物发现方面,像Baby贝壳公司、修丁格公司有做顶楼的价格比赛的潜力,其他很多公司主要做药物优化。
国内的心泰公司早期在admet方面比较出名,与赛特长期合作,在小分子方面做得较好;大分子方面,贝卡特在CDR区优化或基于结构序列结构的优化方面做得不错;捐的瑞发l圈内公司做迪诺的大分子生成;国内大湾生物可通过细胞数据或影像做细胞培养优化用于药物生产;金泰是较早将AI上市的公司,在靶点筛选方面有很多软件或工具,也有小分子优化工作,目前也在进行大分子优化;分子之星在大分子基于序列改造方面有较多成功经验,能提高成药性或白磷分解体,在国内做得不错;百百图四五年前开始做免疫知识图谱,计划做干湿闭环来设计药物,但目前还没有非常成功的案例。
在临床方面的公司比较新暂不提及。美国有公司可通过细胞照片判断细胞是否适合生产及高产与否,西门子在细胞工艺方面做得较好,恩比利亚提供很多底层服务工具。
Q10: AI在整个医药行业现在所遇到的挑战主要是什么?这些挑战在不久的将来是否可能被解决?
A10: AI在整个医药行业面临多方面挑战。
技术方面,蛋白结构预测目前多为静态,动态结构难以准确预测,分子对接也更困难;数据方面,有标签的数据非常少,特定靶点的AI模型泛化能力不强,例如做新药时,不能简单替换靶点就得到结合抗体,还需要特定序列数据。
从商业模式看,如果自己做药,成本高昂,AI做药的临床成功率并没有显著高于传统方式,且面临资金压力,很多公司选择做管线然后售卖;如果提供服务(如CRO),赚取的利润有限,与传统CAD优化差异不大,客户也只愿意支付传统CAD的费用;如果提供AI服务,收取类似预收的费用比较困难,因为类似拿着未经验证成功的设计去收费,像是赌博,除非是特殊药物和靶点在传统方法无法成药而AI有突破的情况。
在不久的将来,部分挑战可能得到解决。虽然短期内(两三年内)只能看到少数临床候选药物进入临床试验阶段,但AI每天能获取大量有效数据,从中筛选出first in class或best in class药物数据库,未来可能会有所体现。
Q11: 贝森斯玛德是自己做药还是要提供服务?如果是自己做药难在哪?
A11: 关于贝森斯玛德是自己做药还是提供服务,这涉及到不同的商业模式及其面临的状况。如果贝森斯玛德自己做药,最大的困境就是成本过高。做药需要大量资金投入,即使是大公司也可能面临资金压力。例如,在做药过程中,可能完成一个案例申报后,由于资金限制无法进行临床试验,只能将其出售给其他公司继续后续工作。而且,使用AI做药并不能提高临床成功率,药物能否成功与是否使用AI关系不大,这在商业模式的决策上是一个很大的挑战。
如果贝森斯玛德提供服务,例如CRO(合同研究组织),其盈利空间有限。与传统的CAD优化相比,收入差异不大,客户可能只愿意支付传统CAD优化的费用。如果是自己做一些管线然后出售,这与一般的药企类似,想象空间有限。若是提供AI服务,收取费用也比较困难,因为这有点像拿着客户的项目去赌博,用AI制药公司帮忙设计的东西去收取高额费用,但这个东西本身成功与否不确定,所以难度很大。除非是针对非常特殊的药物和靶点,在传统方法无法成药而AI有突破的情况下,才可能有较好的收益模式。
Q12: 大模型以及disc对于当下的AI药物发现有什么新的帮助?当下的大模型或者basic在药物的靶点发现和工艺优化方面有新的帮助吗?新的工具、算法、算力在医疗方面能够起到的主要优化体现在哪?
A12: 对于大模型以及disc在当下AI药物发现中的帮助,如果集中在药物发现方面,目前效果不大。在大分子或小分子药物研究中,很早以前就引入了相关技术,但都是基于语义表达,如小分子的I park式子表达、大分子的氨基酸相关表达等,并且已经形成了类似的架构一直在使用,不会直接使用GBT或Dp quer,而是类似的模型架构,使用的数据也多为化合物或大分子相关的数据。
关于当下大模型或者basic在药物的靶点发现和工艺优化方面的帮助,像GPT或DC这类通用文本工作的模型,在早年靶点发现时,对于阅读大量文献、总结数据、寻找提示等方面可能有帮助,在建立知识库和知识图谱上也可能有一定作用,但并非最关键的。更关键的是化合物库等自身的因素,例如将化合物当作语言来构建模型,对于抗体也是类似的处理方式。虽然有像艾尼伯尔奇这类的抗体或化合物语言模型且已开源并被使用多年,但这些模型更多是作为辅助工具,在AI制药中,自身训练得到的大模型以及筛选模式和选取高质量数据的方式更为重要。
新的工具、算法、算力在医疗方面的优化主要体现在,例如在高通量筛选方面,AI可以在已知一些结合情况的基础上,生成更大的空间,去判断生成的化合物或大分子是否有相同性质并能与靶点结合,这在大小分子的虚拟筛选方面体现得较多。在药物优化方面,AI生成的序列中有一定比例是有结合力的,并且其中部分会有比传统方法更好的结果,能够提供比传统方法更大的探索空间,虽然不能直接用AI生成一个药,但在优化环节可以突破传统思维,探索新的可能性,不过目前还不能完全取代结构生物学家,仍需要他们提供辅助意见,共同完成筛选和优化工作。
Q13: AI能够帮助解决高通量筛选等当下药物发现技术中的哪些痛点?这样理解是否正确(此处指前面关于AI解决痛点相关的理解)?
A13: AI在解决高通量筛选等当下药物发现技术的痛点方面有诸多表现。在已知一些结合情况时,AI能够生成较大的空间,去判断生成的化合物或大分子是否具有相同性质并能与靶点结合,这在大小分子的虚拟筛选方面体现明显。在药物优化方面,AI擅长生成不同的序列,相比结构生物学家设计的改动较小的情况,AI能给出更大的探索空间。例如,AI生成的序列中有20%是有结合力的,在这20%里约10%会有比以前更好的结果,这意味着在抗体优化时,做100个可能就有两三个有更好的PPT,相比传统要做更多数量分子的方式,大幅缩减了成本。
虽然AI不能直接用生成的东西就是一个可用的药,但放在优化环节中,与传统的饱和点突变、构建库、筛选、找结构生物学家查看等方式相比,是一个很好的补充。而且AI设计的东西与传统设计的有差异,虽然结构生物学家判断可能有难度,但可以让AI和结构生物学家分别设计,再通过实验去验证结合情况。从整体来看,AI目前不能取代人设计一个完整的药,但在优化环节提供了新的工具和思路,突破了传统制药和研发人员的思维,有可能探索到新的方向,这就是AI在解决当下药物发现技术痛点方面的价值体现,所以之前关于AI解决痛点的理解是正确的。
Q14: 如果真正把AI完全应用到临床前开发,再叠加国内的相关公司,是否还有空间进一步压缩?是否会存在用AI减少人力的冲突?如果能全方位缩短时间成本,对于主要负责做临床前B超这部分是否会得到更多需求?需求端是否会随着工具加速变得更大或更快?
A14: 关于如果真正把AI完全应用到临床前开发,再叠加国内相关公司是否还有空间进一步压缩的问题,这是比较复杂的。从成本角度看,AI的应用确实可以减少分子筛选的数量,例如从原本需要筛选几千个分子到通过虚拟筛选可能只需要几十个或上百个,这在一定程度上可能会使以筛选分子数量计算收入的项目价值缩水。但从整体来看,AI的应用可以降低制药的门槛,使得更多有想法的项目能够进行验证,虽然单个项目收入可能减少,但可能会因为成本降低而获得更多生意。
在是否存在用AI减少人力的冲突方面,这是有可能存在的。有些公司可能无法将AI与人力很好地叠加,可能会出现用AI替代部分人力的情况。
对于如果能全方位缩短时间成本,主要负责做临床前B超这部分是否会得到更多需求的问题,从需求端来看,虽然临床前开发阶段的时间和费用在整个药物研发过程中占比相对不大,但随着AI工具的加速,整体上对医药行业是个利好。因为需求端是希望解决疾病的诉求一直存在,随着工具的加速,可能会有更多药物被研发出来,从而推动医药行业的快速发展,所以这部分应该会得到更多需求。而且随着工具的不断加速,需求端有可能变得更大或更快,虽然目前还缺乏足够的数据来确切表明AI对药物临床成功率的提升,但从长远来看,AI提供更多的解决思路、设计出人力难以做到的东西等优势,对整个过程是有益的补充,随着时间推移可能会带来更多积极的影响。
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